利特昔替尼是由美国辉瑞开发的一款新型口服靶向Janus激酶3(JAK3)抑制剂。临床研究证明，利特昔替尼可以有效阻断信号分子和免疫细胞活性，而这些信号分子和免疫细胞被认为是导致斑秃的原因。与第一代泛JAK抑制剂相比，利特昔替尼因为精准阻断，因此在药物毒副作用上要比之前的药物略低一些。

目前，辉瑞的利特昔替尼胶囊（ritlecitinib）上市申请纳入优先审评，预测2023年Q3被FDA批准上市；利特昔替尼胶囊将被用于适合接受系统性治疗的12岁及以上青少年和成人斑秃患者，包括全秃和普秃，这意味着“少年斑秃烦恼”的患者也将多一个选项来让自己拥有一头茂密的头发了。

斑秃是一种自身免疫疾病，具有潜在的免疫炎症发病机制，当免疫系统攻击人体毛囊时，就会发生，导致头发脱落。这种脱发通常发生在头皮上，但它也会影响眉毛、睫毛、面部毛发和身体的其他部位。斑秃是全球发病率第二高的脱发症。斑秃影响着美国约680万人，中国患者约有400万，全球约1.47亿人。

利特昔替尼原料药从结构式上可以看出，该药物分子具有两个手性中心，关键中间体哌啶环（Benzyl (2S,5R)-5-Amino-2-methylpiperidine-1-carboxylate Hydrochloride）的绝对构型的制备对于原料药工艺放大生产是一大挑战。

原研公司以5-甲基-3-氨基吡啶为起始物料，使用PtO₂金属催化剂将吡啶环还原成哌啶环，经过Cbz保护，得到2：1顺反异构产物；通过Chiral SFC拆分得到关键中间体rac-5；随后在盐酸二氧六环作用下得到rac-7；紧接着通过亲核取代反应、脱去Cbz保护基、与丙烯酰氯缩合生成rac-1，最后经过第二次Chiral SFC拆分得到产物利特昔替尼。这是原料药早期合成工艺路线，经过两次手性拆分，目标产物收率低，后处理操作繁琐，不利于商业化生产。

考虑到Chiral SFC拆分成本高、收率低，原研公司通过持续工艺优化，第二代工艺路线使用Rh/C催化剂还原吡啶环，提高了顺反异构产物比例至2.8:1；而且使用(R)-N-3,5-二硝基苯甲酰基苯甘氨酸为拆分剂，以两步31%收率得到中间体11；随后在碱性条件下得到Cis-4中间体，紧接着上Cbz保护、脱去Boc保护，以三步80%的收率生成关键中间体rac-7；

上述优化的工艺路线使用了拆分试剂，有一半产物浪费，造成总收率还是偏低；国内一家仿制药公司对该工艺路线做了进一步优化；该工艺路线以D-Boc-焦谷氨酸乙酯为原料，经格式开环、还原反应、羟基磺酰化、成环、脱保护和/或成盐、取代反应、拆分、脱Ts保护、脱苄基和酰胺化得到利特昔替尼。

该制备方法原料易得,价格低廉,降低了生产成本,并且原料中引入一个手性中心,降低后续化合物需要多次拆分的压力，后续通过L-DBTA拆分试剂拆分，最后得到利特昔替尼。但是该工艺路线还是需要一次拆分，损失一半的产物，总收率还是偏低，而且后处理繁琐，我们有必要进一步优化该合成工艺路线。

基于商业化大生产的需求，国内另一家仿制药公司设计了新的工艺路线，采用酶催化的策略引入手性氨基；以(2S)-2-甲基-5-氧杂-哌啶-1-羧酸叔丁酯为起始物料，首先他们使用一个关键的转氨酶ATA-X，顺利得到关键中间体2，随后经过亲核取代、脱保护、缩合反应，最后得到利特昔替尼原料药。

该工艺路线创新点主要是利用转氨酶ATA-X，一步反应得到关键手性中间体，该工艺不仅合成步骤短，而且极大的提高了关键中间体的手性选择性和产率；另外该制备方法反应条件温和，试剂易得，后处理操作安全，非常适合工业化生产的要求。

生物酶催化技术是实现绿色化学的最佳解决方案之一，与传统化学合成相比具有诸多优势：生物酶催化避免使用有毒催化剂，可以使反应在温和条件下进行，产生较少的副产物和三废，有效缩短合成路线,提供更高的催化效率和立体选择性，实现低成本、高质量生产。生物酶催化技术作为绿色化学的重要组成部分，已经广泛应用于重磅药物及药物关键中间体的生产中，这也说明了行业未来的发展趋势，嫁接生物催化技术将会成为新药开发合成工艺过程的一个常选项。

参考文献：

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